專題筆談│生物制劑在兒童中重度特應性皮炎治療中的研究進展

發(fā)表時間：2023-09-28 17:49

摘要

      特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，嚴重影響患者的生存質量。傳統(tǒng)治療如外用糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑等在中重度患者的治療中具有局限性。隨著對疾病發(fā)病機制的深入理解，生物制劑展示出巨大的應用前景。該文總結了有關生物制劑治療兒童AD患者的臨床研究，為臨床醫(yī)生提供相關前沿信息。

關鍵詞

　兒童；特應性皮炎；生物制劑

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是最常見的炎癥性疾病之一，以慢性、反復發(fā)作性皮疹和難治性瘙癢為特征，通常在嬰幼兒時期起病［1］。在過去幾十年里，AD的發(fā)病率逐年增加。在發(fā)達國家，高達20%的兒童和10%的成人受到影響［1-2］。AD的發(fā)病機制十分復雜，至今尚未完全闡明，涉及免疫失衡、遺傳易感性、皮膚屏障功能障礙、微生物失衡、環(huán)境、飲食、精神等多方面因素［1-2］。AD的慢性、復發(fā)性病程嚴重影響了患者及其家庭成員的生活質量，也給其帶來了心理和經(jīng)濟負擔。兒童AD的治療策略具有個體差異性，主要包括日常管理規(guī)范、局部治療（如外用潤膚劑、糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑）、光療、系統(tǒng)性治療（如傳統(tǒng)免疫抑制劑）。隨著對AD發(fā)病機制的深入探討，生物制劑逐漸應用于臨床，治療難治性中重度兒童AD患者。本文針對近期生物制劑治療兒童中重度AD的相關研究進展進行綜述，總結了抗白介素（IL）4-受體單抗（度普利尤單抗）、抗IL-31受體單抗（奈莫利珠單抗）、抗IL-13單抗（曲羅蘆單抗、來瑞組單抗）、抗IgE單抗（奧馬珠單抗）在兒童中重度AD中的臨床研究。

1　度普利尤單抗（dupilumab）


度普利尤單抗是一種完全人源化單克隆抗體，可以與IL-4受體和IL-13受體共有的α亞單位結合，抑制IL-4和IL-13的信號轉導，而這兩者是AD發(fā)病中介導2型炎癥免疫應答的關鍵細胞因子。度普利尤單抗是第一個也是惟一被批準用于治療從嬰兒期到成年期的中重度AD的生物制劑。它于2017年和2019年分別被美國食品藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于治療成人和青少年（≥12歲）中重度AD。在2020年和2022年，度普利尤單抗相繼被FDA批準用于治療6～12歲兒童中重度AD和6月齡至5歲兒童中重度AD。中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于2022年批準度普利尤單抗用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的≥6歲～<12歲兒童中重度AD患者。

1.1　度普利尤單抗在兒童和青少年中重度AD患者中的療效和安全性　LIBERTY AD PRE-SCHOOL［NCT03346434］是一項多中心Ⅱ期臨床試驗［3］。該試驗將6月齡至6歲的重度AD患兒分為6月齡至2歲組和>2～6歲組，均接受3mg/kg或6mg/kg的單劑量度普利尤單抗治療后觀察4周，研究發(fā)現(xiàn)第3周時療效最佳，使用3mg/kg和6mg/kg劑量治療后平均EASI分別降低了-44.6%、-49.7%（2～6歲組）和-42.7%、-38.8%（6月齡至2歲組）；且度普利尤單抗治療的6月齡至6歲重度AD患兒的安全性與成人及青少年相當［3］。
度普利尤單抗被批準用于治療6～17歲的青少年中重度AD患者，具有3項Ⅲ期臨床試驗的支持，即LIBERTY AD ADOL、LIBERTY AD PEDS及其開放標簽擴展研究LIBERTY AD PED-OLE。
LIBERTY AD ADOL［NCT03054428］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，共納入251例12～17歲青少年中重度AD患者，按照疾病嚴重程度和體重隨機分配，分別接受皮下注射每2周200mg度普利尤單抗（基線體重<60kg）、或每2周300mg度普利尤單抗（基線體重≥60kg）、或每4周300mg度普利尤單抗、或安慰劑治療［4］。治療16周后，濕疹面積和嚴重程度指數(shù)較基線改善75%及以上（≥75% from baseline of eczema area and severity index， EASI 75）的患者比例分別為：41.5%（每2周用藥）、38.1%（每4周用藥）和8.2%（安慰劑組）；研究者整體評估（investigator’s global assessment，IGA）評分為0或1分（評分范圍0～4分，評分越高，疾病越重）的患者比例分別為：24.4%（每2周用藥）、17.9%（每4周用藥）、2.4%（安慰劑組）。結果顯示度普利尤單抗顯著改善了青少年中重度AD患者的癥狀，且每2周用藥方案的療效優(yōu)由于每4周方案。主要不良反應包括結膜炎（發(fā)生率為9.8%，每2周用藥；10.8%，每4周用藥；4.7%，安慰劑組）和注射部位反應（患病率為8.5%，每2周用藥；6.0%，每4周用藥；3.5%，安慰劑組）［4］。該臨床試驗的事后分析表明，度普利尤單抗顯著改善了患者的臨床體征、癥狀和生活質量［5］。
LIBERTY AD PEDS［NCT03345914］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，研究6～11歲重度AD患兒接受度普利尤單抗聯(lián)合局部外用糖皮質激素（topical corticosteroids，TCSs）治療的療效和安全性；367例患兒分別接受每2周100mg或200mg度普利尤單抗、300mg度普利尤單抗或安慰劑皮下注射治療，并聯(lián)合TCSs治療。結果顯示，與安慰劑+TCSs治療相比，度普利尤單抗+TCSs治療在癥狀、體征和生活質量方面均有顯著改善，分別有32.8%（每4周用藥）、29.5%（每2周用藥）和11.4%（安慰劑組）的患兒達到了IGA 0/1；有69.7%（每4周用藥）、67.2%（每2周用藥）和26.8%（安慰劑組）的患兒達到了EASI 75，其他疾病癥狀衡量標準的結果也支持其療效；主要不良反應是注射部位反應和結膜炎，多為輕中度，度普利尤單抗+TCSs治療組的不良事件總體發(fā)生率低于安慰劑+TCSs組（65.0%，每4周用藥；67.2%，每2周用藥vs. 73.3%，安慰劑組）。該研究表明，度普利尤單抗聯(lián)合TCSs治療重度AD患兒有效且耐受性佳［6］。
LIBERTY AD PED-OLE是一項正在進行的多中心、Ⅲ期、開放標簽試驗［NCT02612454］，招募了既往臨床試驗的受試者，包括R668-AD-1412［Ⅱ期試驗，NCT02407756］、LIBERTY AD ADOL和LIBERTY AD PEDS（如上所述），旨在研究度普利尤單抗用于治療兒童及青少年中重度AD患者的長期有效性和安全性，將于2026年11月完成。有作者從R668-AD-1412及其后的Ⅲ期開放標簽擴展（open label extension，OLE）試驗的結果中，報告了度普利尤單抗在青少年（年齡≥12歲）中重度AD患者和兒童（年齡≥6～<12歲）重度AD患者治療中的長期安全性和有效性［7-8］。其中，36例青少年和33例兒童患者在R668-AD-1412試驗結束后被重新納入52周的OLE試驗，接受每周2mg/kg或4mg/kg的度普利尤單抗皮下注射治療。該研究結果支持度普利尤單抗連續(xù)長期治療的有效性和安全性，到第52周，青少年受試者ESAI評分顯示出持續(xù)的改善［-85%±12%（2mg/kg）］和［-84%±20%（4mg/kg）］，兒童受試者平均ESAI評分提高了-92%（2mg/kg）和-70%（4mg/kg）；受試者在52周內對度普利尤單抗的耐受性也很好，治療緊急不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）大多是輕中度和短暫的，且鼻咽炎和AD加重是最常見的TEAEs［7-8］。基于52周的LIBERTY AD PED-OLE臨床試驗結果，Blauvelt 等［9］在2022年以更大的樣本量（102例，年齡≥12至<18歲青少年）報告了度普利尤單抗對青少年中重度AD患者的長期療效和可接受的安全性。該研究表明到第52周，42.7%的患者IGA評分為0/1，93.1%、81.2%和56.4% 的患者EASI分別至少改善了50%、75%和90%。
Pagan 等［10］對度普利尤單抗治療兒童和青少年AD進行了一項單中心的真實世界研究，共納入89例患兒，且度普利尤單抗治療持續(xù)時間在（1.3±0.9）年。該研究發(fā)現(xiàn)所有接受度普利尤單抗治療1年及以上的患者（n=23）均達到了IGA 0/1和EASI75，60.8%的患者達到了EASI90；有13.5%（n=12）的患者發(fā)生不良事件，最常見的為結膜炎（5.6%）和關節(jié)疼痛（2.2%），沒有嚴重的不良事件。該真實世界研究支持度普利尤單抗治療兒童及青少年AD患者的有效性和安全性［10］。
1.2　尚在進行中的度普利尤單抗治療中重度AD患兒的臨床試驗　一些有關度普利尤單抗的臨床試驗正在進行中，以進一步研究其治療青少年和兒童AD患者的療效以及長期安全性。一項于2021年啟動的Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗［NCT04678882］招募了62例年齡在6月齡至18歲的日本患兒，旨在評估度普利尤單抗和TCSs同時給藥治療16周的療效和安全性［11］。另有兩項Ⅳ期臨床試驗研究了度普利尤單抗治療對中重度兒童和青少年AD患者癥狀的改善，如睡眠障礙和神經(jīng)心理學。其中一項［NCT05042258］于2021年開始，預期在2025年完成，招募了40例6～17歲的中重度AD患兒，重點研究治療后患者的晝夜節(jié)律功能、睡眠和瘙癢的改善情況［12］。另一項臨床試驗［NCT05203380］首次量化了中重度青少年AD患者認知障礙，于2022年1月開始，將于2024年結束，預計招募82例12～17歲的青少年患者，該研究采用第3版Conners持續(xù)性注意力測試（Conners' Continuous Performance Test-3 d' T-score，CPT-3）作為衡量標準，CPT-3是一種評估兒童和青少年注意力和執(zhí)行功能的心理測試工具，以評估度普利尤單抗用藥后的變化［13］。對于度普利尤單抗治療中重度特應性手足皮炎，2021年4月開啟了一項Ⅲ期、多中心、雙盲、隨機對照試驗（Liberty-AD-HAFT，NCT04417894），以評估其在成人和青少年患者中的療效和安全性，130例12歲及以上的參與者將被納入這項研究，并通過IGA（手和腳）評分進行評估［14］。
2　奈莫利珠單抗（nemolizumab）

奈莫利珠單抗是一種針對IL-31受體α亞單位（IL-31Rα）的人源化單克隆抗體。它與神經(jīng)纖維、免疫細胞或角質形成細胞上的IL-31受體結合，可抑制瘙癢感覺通路的激活。奈莫利珠單抗可以有效緩解成年AD患者的癥狀。到目前為止，有2項為期12周［NCT01986933，part A］和24周［NCT03100344］的有關奈莫利珠單抗治療中重度成人AD患者的Ⅱ期隨機臨床試驗已經(jīng)完成，兩者都報告了每月皮下注射奈莫利珠單抗可以顯著改善患者的皮膚炎癥和瘙癢癥狀［15-16］。另有為期64周擴展研究［NCT01986933，part B］進一步支持了奈莫利珠單抗的療效和良好的耐受性［17］。

2.1　奈莫利珠單抗在青少年中重度AD患者中的療效和安全性　目前有一項為期16周的Ⅱ期、多中心臨床試驗［NCT03921411］評估了奈莫利珠單抗在青少年AD患者（n=20，12～17歲）中的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）、療效和安全性［18］。奈莫利珠單抗首次皮下注射負荷劑量為60mg，隨后每4周注射30mg直到第12周，同時給予TCSs或TCI治療；16周的治療期結束后，對患者繼續(xù)進行8周隨訪追蹤［19］。結果顯示，患者的皮疹、瘙癢和睡眠都有明顯的改善，到第16周，EASI評分下降了（66.5±32.5）%（從基線的25.2±7.2到第16周的8.0±9.0），瘙癢癥狀數(shù)字評分量表（peak pruritus numeric rating scale，PP-NRS ）下降了（43.2±37.0）%（從基線的6.9到第16周的3.8），而睡眠障礙數(shù)字評分量表下降了（53.5±47.8）%［19］。該研究中奈莫利珠單抗在青少年中的PK與成人相似，平均半衰期為（16.7±4.1）d。33.3%（n?=?6）的受試者出現(xiàn)了不良事件，多為輕度或中度，有2例受試者因嚴重的不良事件（濕疹、周圍水腫和葡萄球菌皮膚感染）而中止了研究［19］。
2.2　尚在進行中的奈莫利珠單抗治療中重度AD患兒的臨床試驗　目前有一項Ⅱ期、多中心、開放標簽、單組臨床試驗［NCT04921345］于2021年啟動，旨在評估奈莫利珠單抗在中重度AD患兒（2～11歲）中的PK、療效和安全性，預期招募70名參與者，并按年齡分為2個隊列：<7～11歲和2～6歲，接受10、20或30 mg每4周用藥的奈莫利珠單抗皮下注射，持續(xù)52周；根據(jù)體重，負荷劑量為20、40或60 mg。該試驗將于2025年7月結束［20］。另外，有3項Ⅲ期臨床試驗正在進行中，旨在評估奈莫利珠單抗對12歲以上AD患者的療效和安全性。其中，2項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照研究［NCT03989349和NCT03985943］于2019年6月開始，評估奈莫利珠單抗對12歲及以上受試者在16周治療期后的療效和安全性［21-22］。另一項Ⅲ期前瞻性、多中心、長期研究中［NCT03989206］，約招募1700例12歲及以上的參與者，評估奈莫利珠單抗的療效和長期安全性，于2019年開始，預期于2026年8月結束［23］。
3　曲羅蘆單抗（tralokinumab）

曲羅蘆單抗是一種高親和力的人源化單克隆IgG4抗體，特異性地與IL-13表位的A和D螺旋高親和力結合，阻止其與IL-13受體α1和α2亞基（IL-13Rα1和IL-13Rα2）的相互作用，IL-13是AD體征和癥狀的關鍵驅動因素［24］。基于ECZTRA1-3臨床試驗的結果，曲羅蘆單抗于2021年6月在歐盟獲得批準，用于治療適合系統(tǒng)治療無效的成年中度至重度AD患者；于2021年12月獲得FDA批準，用于治療成人的中度至重度AD，前提條件是外用處方藥無法充分控制病情或不宜使用此類藥品，可聯(lián)合或不聯(lián)合TCSs使用［25-27］。曲羅蘆單抗是FDA核準的首個惟一特異性結合并抑制IL-13細胞因子的生物制劑。ECZTRA 1［NCT03131648］和ECZTRA 2［NCT03160885］是兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的Ⅲ期試驗，中度至重度成人AD患者被隨機分配（3∶1）接受每2周皮下注射曲羅蘆單抗300 mg或安慰劑治療，結果顯示在曲羅蘆單抗治療16周后，患者的瘙癢、皮疹、睡眠質量均得到顯著改善，并且在長達52周的持續(xù)治療中耐受性良好［26］。ECZTRA 3［NCT03363854］進一步支持曲羅蘆單抗聯(lián)合TCSs在治療成人中重度AD患者的療效［27］。

對于曲羅蘆單抗在中重度青少年AD中的應用，已經(jīng)進行了3項Ⅲ期臨床試驗，研究結果尚未報道。ECZTRA 6［NCT03526861］是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估曲羅蘆單抗在青少年受試者中的療效、安全性和耐受性［28］。ECZTEND［NCT03587805］是一項Ⅲ期、多中心、開放標簽、單臂、長期擴展試驗，旨在評估曲羅蘆單抗治療青少年中重度AD患者的長期安全性［29］。

針對曲羅蘆單抗在12歲以下AD患兒中的藥代動力學和安全性，TRAPEDS 1［NCT05388760］最近在2022年5月發(fā)布，估計在2025年11月完成［30］。這是一項Ⅱ期、單一（評估者）盲法、隨機、平行組試驗，有53例2～11歲的中重度AD參與者。曲羅蘆單抗皮下注射初始治療期為16周，隨后52周作為維持性開放標簽治療［30］。主要觀察結果指標包括第16周的谷濃度（Ctrough），以及最大血漿濃度（Cmax）、達到最大觀察血漿濃度的時間（Tmax）等［30］。

4　來瑞組單抗（lebrikizumab）

來瑞組單抗是一種與IL-13具有高親和力的新型單克隆抗體，其表位與IL-4受體α亞單位（IL-4Rα）的結合位點強烈重疊，從而阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異構體受體信號復合物的形成［31］。在Ⅱa期臨床試驗［NCT03443024］和Ⅱb期劑量范圍試驗［NCT03443024］中，報道了來瑞組單抗對成人中重度AD的療效和安全性［32-33］。Adore［NCT04250350，n=200，12～17歲］是一項為期52周的Ⅲ期、開放標簽、單臂研究，旨在評估來瑞組單抗對中重度AD患兒的安全性和有效性，每2周給予來瑞組單抗皮下注射治療，主要終點是參與者因不良事件而中止研究的百分比，這項研究于2022年7月完成［34］。Adhere［NCT04250337，n=228，12歲及以上］旨在評估來瑞組單抗聯(lián)合TCSs的療效和安全性，是一項Ⅲ期、雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗，為期16周，已于2021年9月結束［35］。這2項臨床研究結果尚未報告。

5　奧馬珠單抗（omalizumab）

奧馬珠單抗是第一個也是惟一商業(yè)化的抗IgE抗體。它是一種人源化單克隆抗體，主要針對游離系統(tǒng)IgE重ε鏈的恒定區(qū)，并抑制其與IgE受體的結合，從而限制肥大細胞脫顆粒和炎癥介質釋放［36］。它已被批準用于6～12歲的持續(xù)性過敏性哮喘患者和≥12歲的慢性蕁麻疹患者［37］。奧馬珠單抗已被超說明書使用治療AD患者，但相關報道結果不同，缺乏大樣本量的臨床試驗研究［38-40］。

AD抗IgE兒科試驗［ADAPT，NCT02300701］是一項為期24周的單中心、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗，于2018年8月結束［41］。該研究是迄今為止在患有嚴重AD患兒中進行的抗IgE藥物的最大隨機臨床試驗，共納入62例4～19歲重度AD患兒，接受奧馬珠單抗或安慰劑的皮下注射，奧馬珠單抗的劑量基于總IgE和體重［41-42］。治療24周后，AD疾病嚴重程度評分（SCORing Atopic Dermatitis，SCORAD）改善的平均差異在調整后為-6.9（95%CI，-12.2～-1.5；P = 0.01），疾病嚴重程度和開放標簽評分也得到了改善［42］。

6　結語

中重度AD嚴重影響患兒和照顧者的生活質量和心理健康，其治療仍是一個棘手的問題。傳統(tǒng)免疫抑制劑在中重度AD患兒中可作為超說明書酌情使用，但其對部分患兒的療效有局限性，且長期安全性不佳。隨著對AD病理生理學的探索，一系列針對炎癥因子的生物制劑的研發(fā)為中重度AD患者提供了新的選擇。度普利尤單抗是第一個也是惟一被批準用于治療從嬰兒期到成年期的中度至重度AD的生物制劑，可以作為單藥治療或與局部藥物和其他系統(tǒng)性治療聯(lián)合使用，具有良好的療效和可接受的安全性，其在手足AD治療以及預防AD患者合并癥方面的應用仍在進一步的臨床試驗中。其他新型生物制劑由于缺乏長期安全性和療效評估，屬于二線選擇。其中，針對IL-31R的奈莫利珠單抗治療中重度AD的兒童患者可以顯著緩解瘙癢癥狀，改善皮疹和睡眠質量，其療效得到了16周臨床試驗的支持，但長期療效和安全性仍有待研究。其他新興的生物制劑，如來瑞組單抗、曲羅蘆單抗目前仍在進行臨床試驗以評估其在兒童AD患者中的應用，研究結果尚未被報道。需要注意的是，兒童患者處于發(fā)育生長期，而新型生物制劑對未成熟的免疫系統(tǒng)的長期影響仍未可知。未來，大規(guī)模和長期的前瞻性研究是當務之急，以進一步研究生物制劑對兒童AD患者的療效和安全性。


此位出處：中國實用兒科雜志 中國實用兒科雜志 2023-09-21 11:25

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